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日東醫誌 Kampo Med Vol.64 No.1 10-15, 2013 

総説

신장내과 영역의 한의학 치료 

小野孝彦 

国際醫療福祉大学 熱海病院 신장내과・한방내과，静岡，〒413-0012 熱海市東海岸町13-1

 Kampo Medicine Treatments in Nephrology 

Takahiko ONO 

Divisions of Nephrology and Traditional Kampo Medicine, Department of Internal Medicine, Atami Hospital, International 

University of Health and Welfare, 13-1 Higashikaigan-cho, Atami, Shizuoka 413-0012,Japan 

Abstract 

It has been popular to group various renal disorders under chronic kidney disease(CKD). And, angiotensin-converting enzyme(ACE) inhibitor or angiotensin II receptor blocker(ARB) drugs are used as the first choice for treatment of CKD with hypertension. Here, however, I review some Kampo treatments. To begin with, shichimotsukokato is a promising formula for the treatment of CKD in combination with ACE inhibitors/ ARBs. The effects of hachimijiogan show promise for the inhibition of diabetic nephropathy through basic studies using experimental models. And, recent eval‍uation shave revealed the efficacy and usefulness of saireito, in reducing steroid dose for the treatment of glomerulo nephritis and primary nephrotic syndrome. Moreover, when considering disease backgrounds, saibokutois useful in the patients with IgA nephropathy accompanied by frequent episodes of upper respiratory infection, while saireitois occasionally effective for nephrotic syndrome with allergic disorder. Saireito has also been reported to be effective in childhood IgA nephropathy in a prospective controlled study. The effects of onpito, on the other hand, are reported to prevent or postpone the introduction of dialysis in predialysis patients with chronic renal failure. And furthermore, for the treatment of hemodialysis patients, goreisan efficacy has been reported for the difficulty of fluid removal, while saireito is promising for the treatment of peritoneal fibrosis due to peritoneal dialysis. 

Keywords : chronic kidney disease, diabetic nephropathy, chronic nephritis, nephrosclerosis, Kampo medicine. 

要旨 

최근 당뇨병성 신증，만성 신장염，腎硬化症 등 각종 신장 질환을 일괄하여 만성 신장병이라고 부른다. 레닌・안지오텐신계에 작용하는 치료약은 만성 신장병 치료 제1선택약으로 되어 있는데, 七物降下湯은 병용효과가 기대된다. 기초적 연구에서는 당뇨병성 신증의 진전에 八味地黄丸의 억제효과가 있다. 최근 연구에서 신장염과 일차성 신증후군( primary nephrotic syndrome)에서 柴苓湯은 스테로이드와 면역 억제제 감량 효과가 기대된다. 만성신장염과 신증후군의 배경이 되는 병태로, 柴朴湯의 치료는 빈번한 상기도염을 감소시키고，柴苓湯은 알러지 관여가 고려되는 신증후군에 대해서 효과적인 경우를 볼 수 있다. 소아의 IgA 신증에 대해서 전향적 임상시험에 의한 柴苓湯 효과의 근거도 얻었다. 투석에 이르기 전인 만성 신부전에 대해서 温脾湯은 투석 도입을 연장시키는 효과가 알려져 있다. 五苓散은 혈액투석시 투석 곤란을 개선하고，복막투석에서는 복막 섬유화 문제점에 대해서 柴苓湯의 개선 효과가 기대된다. 

키워드 ：만성신장병，당뇨병성신증，만성신염，腎硬化症，한약 

受付：2012년 4월 19일，受理：2012년 7월 11일 

緖言 

최근 일본의 유지투석 환자 수를 연간 추이로 보면 해마다 증가 일로에 있는데, 30만 4천명에 달하고 그에 대해 의료비도 약 1조 4천억엔이 지불된다고 예상된다. 이는 국가로써 의료경제으로도 또한 개개 환자의 생활의 질（QOL：Quality Of Life）이라는 점에서도 큰 부담을 준다고 할 수 있다. 유지투석에 이르는 원인 질환별로는 당뇨병성신증이 가장 많고, 만성신장염과 腎硬化症이 뒤를 잇는다. 최근 역학적조사에 의해 신기능 저하와 함께 사망자 수와 심장혈관 질환의 발병 수가 급격하게 증가하고, 입원 수도 그에 따른다고 보고되어 만성적인 신장질환과 심장질환의 깊은 관련이 주목받게 되었다. 이런 心腎 연관은 신장의 原疾患이든지 간에 신장 기능 장애의 정도에 의존한 결과이기 때문에, 각종 신장 질환을 총괄해서 만성 신장병（chronic kidney disease, CKD）라고 부르는 것이 일반적으로 되었다. 腎硬化症은 고혈압을 유발하는 요인이지만, 당뇨병성신증과 만성신염 역시 진행기에 고혈압을 보이기 때문에 신장 보호 관점에서 혈압약이 필요하게 되는 경우가 많다. 레닌・안지오텐신계에 작용하는 치료약은 CKD 치료의 제１선택으로 되어 있다. 신장염과 일차성 신증후군에서는 종종 스테로이드제와 면역 억제제가 쓰이는데, 이런 약물의 장기적인 사용은 부작용이 문제가 되는 경우가 있다. 이 총설에서는 만성신장염・신증후군과, 고혈압, 고혈압・신장 기능 장애를 수반한 CKD，아울러 혈액・복막투석 환자에 대해서 한의학 치료를 응용할 가능성에 대해서 지금까지의 임상 보고에 덧붙여 기초적 연구 성과도 근거로 하여 신장 내과 영역에서의 한의학 치료 가능성을 소개하고자 한다. 

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Ⅰ 만성신장염에 대한 한의학 치료의 기초와 임상 

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１．柴苓湯・柴朴湯의 실험  

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신장염에 대한 억제 효과  

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 抗胸腺 細胞抗体를 Rat에 투여하면 mesangium 증식성 사구체 신장염이 유발된다. 나는 이 모델에 柴苓湯이 요단백을 저하시키고 mesangium 영역의 세포외기질의 침착을 억제하며 아울러 증식 중인 세포와 ED-１양성세포（마크로파지）침윤을 감소시키는 것을 보고해 왔다. 섬유화가 되게 하는 사이토카인인 Transforming growth factor（TGF）-β 와 connective tissue growth factor（CTGF）의 messenger-RNA는 질환 모델에서 증가하고 柴苓湯으로 억제되었다. 아울러 조직의 산화 스트레스 消去 표식자인 superoxide dismutase（SOD）활성은 小柴胡湯，柴朴湯，柴苓湯 투여군에서 회복이 보였다. 그래서 산화스트레스 경감이 작용 기전의 한 가지로 추측된다. 柴朴湯의 구성 약재 중 한 가지인 蘇葉은 IgA 신증 모델인 HIGA 마우스에서 요단백을 감소시키고 혈청 IgA 농도를 저하시키며 mesangium 세포증식을 억제하고 IgA 침착도 감소시켰다. 蘇葉을 투여한 마우스의 비장 세포와 Peyer's Patches( Peyer板) 세포의 培養系에서 IgA 생산은 유의하게 저하가 나타났다는 것에서, 蘇葉은 점막 면역계를 조정할 가능성이 있다. 柴苓湯은 배양 mesangium 세포를 이용한 시험관 안에서의 검토에서도 증식 억제가 나타났기 때문에, 효과 일부에 직접적인 작용도 시사했다. 한편, 시상하부- 하수체 - 부신계에 대한 柴苓湯의 작용 기전에 관해서 몇 가지 보고가 있다. 柴苓湯 투여로 하수체의 ACTH 수준이 상승하는데, 이는 시상하부의 corticotropin-releasingfactor（CRF）의 방출 증가에 의한 것이라는 것이 밝혀져 있다. 아울러 柴苓湯은 스테로이드 투여에 의한 부신 억제 회복을 앞당기는 것이 밝혀져 있다.  

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２．慢性腎炎에 대한 한약 치료의 임상 

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 지금까지 만성 신장염에 대해서 小柴胡湯 등 柴胡剤 単方，혹은 小柴胡湯과의 合方이 종종 쓰이고 있다. 小柴胡湯과 五苓散의 合方은 柴苓湯으로 오늘날에도 많이 쓰고 있다. 当帰芍薬散과 八味地黄丸料를 合方하는 경우도 쓰이고 있다. IgA 신증은 mesangium 세포의 증식과 기질의 증식，IgA 중심인 침착을 주 징후로 하는 질환으로，임상적으로 만성신장염의 경과를 취하는 증후군 중에서는 가장 대부분을 차지한다. 세포성 반월체 등 세포 증식이 심한 증례에서는 스테로이드제와 면역억제제가 쓰인다. 그렇지만 장기간 이런 약의 투여로는 감염증과 骨粗鬆症 등 부작용이 종종 문제가 된다. 아울러 스테로이드제는 사구체 경화와 간질섬유화에는 효과가 없으며, 오히려 CTGF 발현을 항진하여 섬유화를 유발하는 것이 보고되어 있다. 柴苓湯은 비교적 軽症群을 대상으로 한 소아 IgA 신증의 전향적 비교시험에서, 요단백의 감소 효과를 보여주는 것이 보고되어 있다. IgA 신증의 특징으로 상기도염을 종종 반복하는 그룹이 많이 포함되는 것이 알려져 있다. 나는 이런 환자에 대해서 柴朴湯 장기 투여 관찰로 효과를 확인하고 있다. 

Ⅱ 신증후군에 대한 한의학 치료의 임상 

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  일반적인 치료로, 식사단백은 과잉 섭취가 주의되며 오히려 제한된다. 이것은 한의학적 식사 요법（음식 양생）과도 일치한다. 고혈압이 있는 신증후군에 대해서 혈압 조절과 사구체 과잉여과의 시정에 안지오텐신 변환효소（ACE）억제제와 안지오텐신Ⅱ 수용체길항제（ARB）의 투여가 우선 이루어진다. 아울러 신증후군에서는 혈전증이 합병되기 쉽고, 스테로이드제로 응고능의 항진이 조장되기 쉽다는 것에서, 항응고요법과 항혈소판요법도 이루어진다. Dipyridamole는 요단백의 감소 효과도 나타난다. 신증후군의 치료약은 주로 스테로이드제와 면역억제제인데 그것을 사용하는 환자의 病状과 전신 상태 등을 종합적으로 판단하여 스테로이드제의 투여량을 결정할 필요가 있다. 

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柴苓湯 투여와 함께 급속한 요단백 저하가 나타났다. 외래 치료로 이행하여 운동 재개와 함께 일시적으로 요단백 증가를 보이긴 했지만, 그 후에는 완전 寛解에 이르렀다.（日本東洋醫学雑誌，６０권１호，2009에서 인용） 

 한의학 치료로 신장염 뿐만 아니라 신증후군에도 柴苓湯이 다용되고 있다. 柴胡剤 이외로는 防已黄耆湯이 현저한 효과를 보이는 경우도 보인다. 또한 蒼朮과 白朮 두 가지를 포함한 分消湯을 脈力・腹力이 있는 実証인 전신성 부종에 쓰는 경우가 있다. 柴苓湯은 이제까지 신증후군에 대해서 多施設 개방(open) 시험 효과가 보고되고 있다. 微少變化型 신증후군 중에는 알러지에 의한 사구체 기저막의 단백 투과성 항진이 지적되는 경우도 있다. 스테로이드제는 반응하기 쉬운데, 감량으로 재발이 반복될 가능성도 있다. 膜性腎症의 일부에서도 알러지 요인에 의한 요단백 증가의 가능성이 있다. 이와 같은 예에 柴苓湯을 사용하여，３개월이라는 단기간에 신속히 요단백 음성화에 이른 증례를 그림 1에 표시하겠다. 아울러 필자 등은 최근 ARB을 투여 중인 膜性腎症에 의한 신증후군 환자에게 스테로이드를 사용하지 않고 柴苓湯，mineralocorticoid 수용체 길항제 eplerenone을 순차적으로 병용하여 각각 요단백 감소를 보고 최종적으로 寛解에 이른 예를 경험했다（그림２）. eplerenone과 spironolactone 등 mineralocorticoid 수용체 길항제는 ARB를 사용할 때 알도스테론의 Breakthrough 현상을 억제하고 아울러 감초에 의한 위알도스테론증의 발병을 회피하는 작용을 갖고 있기 때문에，향후 膜性腎症에 대해서 스테로이드제를 시작하기 전에 이처럼 조합한 요법을 검토할 여지가 있다.  

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Ⅲ 硬化 진행성인 CKD에 대한 한의학 치료의 기초와 임상 

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１．고혈압・신장기능 장애를 동반한 CKD에 대한 한의학 치료의 기초 

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 腎硬化症은 고혈압의 존재를 유발하는 요인이 되는데,(내용 확인)  당뇨병성 신증과 만성 신장염 역시 진행기에 사구체 경화과 함께 고혈압을 동반하기 때문에, 똑같이 CKD로 신장 보호의 관점에서 혈압약이 필요하게 되는 경우가 많다. ACE 억제제와 ARB 는 CKD 치료의 제１선택으로 되어 있다. 七物降下湯은 오늘날 한의학 의료의 선구자였던 의사 大塚敬節의 創方으로，CKD에 해당하는 「소변 중에 단백이 증명되고，腎硬化症이 의심되는 경우, 신장염 때문에 생긴 고혈압증」이라는 해설이 있으며, 複数 증례가 소개되어 있다. 기초적 검토에서 七物降下湯은 혈압 강하，혈중 NOx 상승，산화 스트레스 경감 작용이 보고되어 있다. 나는 한쪽 신장을 적출 한뒤 抗Thy‐１신장염이 유발된 비가역 진행형인 CKD 모델을 만들어, 七物降下湯의 혈압저하・신장 보호 작용을 확인했다（론문 투고 중）. 또한 ５/６腎摘 Wistar 계 Rat의 고혈압・腎硬化症 모델에서 七物降下湯이，혈중 비대칭성 메틸아르기닌（asymmetric dimethylarginine : ADMA）수준을 저하시킴과 함께 혈압 강하효과를 발휘함을 報告하였다. 

図２ 증례 ７８세，남성，膜性腎症，임상 경과 인지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 투여 중에 膜性腎症에 의한 신증후군이 발병한 환자에게 柴苓湯，eplerenone을 순차적으로 병용하여 각각 요단백 감소를 보았다. 제62회 日本東洋醫学会 학술총회（2011년 6월，삿포로시）에서 발표.

２．고혈압・신장 기능 장애를 동반한 CKD에 대한 한의학 치료의 임상 

고혈압・신장 기능 장애를 동반한 CKD에 대한 치료의 제1선택약은, 일본신장학회와 일본고혈압학회가 공동작성한 가이드라인에서 ACE 억제제와 ARB로 되어 있다. 한편 앞서 말한 것처럼 七物降下湯을 創方했을 때의 치료 대상이 되는 환자像에 대한 기재가 CKD에 일치한다. 고혈압과 신장 기능장애를 동반하고, 신장 생검으로 腎硬化症이라 진단된 증례（표１）에서는 초진 당시 혈청 크레아티닌 1.36mg/dl 인 신장 기능 장애와 166/104mmHg인 고혈압을 보였다. 우선 ARB로 Telmisartan을 반 년 동안 사용한 뒤에 크레아티닌 1.42mg/dl，혈압 134/80mmHg로 되었으며，아울러 七物降下湯 병용으로 또 반년 뒤, 크레아티닌 1.20mg/dl로 신장 기능 장애의 경감과 함께 혈압 역시 126/82mmHg로 안정이 나타났다. 그 후 증례를 늘려서 ARB과 Ca 길항제로 치료 중인 9증례의 CKD 환자에게，그 후 병용약으로 七物降下湯（쯔무라社）을 사용하여 6개월 이상 치료를 한 결과를 retrospective로 해석했다. 6개월 뒤 수축기 혈압은 평균 132에서 125mmHg로 저하 경향을 보였고, 혈청 크레이티닌은 평균 2.0에서 1.8mg/dl로 전체적으로 유의한 저하를 보이고（p＜0.05）요단백은 감소 경향을 보였다（제109회 일본내과학회 강연회，2012년，교토시에서 발표）. 이 검토에서는 혈청 크레아티닌의 상승이 있는 한편으로, 七物降下湯을 시작했을 때에 ARB에 의해 혈압은 수축기압 130mmHg 미만으로 양호하게 조절된 증례가 포함되어 있었다. 향후 ARB에 의해 혈압 조절이 약간 충분하지 않은 증례를 대상으로 prospective한 임상시험을 시행하여, 七物降下湯을 추가하여 혈압 강하와 신장 보호 효과를 적확하게 평가할 수 있을 가능성이 있다. 

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Ⅳ 당뇨병성 腎症의 진전 억제를 목표로 한 한의학 치료 

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당뇨병성 신증의 한의학 치료로 이전에 柴苓湯이 효과적이라는 보고가 보인 적도 있었지만,최근에는 ACE 억제제와 ARB이 제1선택으로 쓰이는 중에 한의학 치료가 유용하다는 임상 효과가 희미해졌다. 그 중에서 실험적 당뇨병성 신증의 진행에 대한 八味地黄丸의 억제 효과에 관한 横澤 등에 의한 일련의 보고가 주목된다. 당뇨병 모델 동물에 八味地黄丸을 장기 투여하여，혈당치는 변함없긴 하지만, 당뇨병성 신증의 발병이 억제되고 그 효과의 일부에 세포외 기질 침착과 산화 스트레스에 대한 억제가 관여한다는 것을 보고하고 있다. 향후 임상 효과의 확인을 위해서는 비교대조시험이 필요하다. 또한 이미 신장증이 발병된 당뇨병 환자에서 신장증이 개선될 수 있는지 여부도 검토의 여지가 있다.  

Ⅴ 투석전 상태인 만성 신부전에 대한 한의학 치료 

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보존기 만성 신부전에 대해서 三潴 등은，大黄 혹은 大黄이 함유된 温脾湯이 혈중 요소질소와 요독증 물질인 methylguanidine을 저하시킴과 동시에，자각 증상을 개선시켜 투석도입까지의 기간을 늘리고, 만성 신부전의 보존적 치료에 유용하다는 것을 보고했다. 이에 관련하여 Yokozawa 등은 기초적 검토에서 大黃이 함유된 분자량이 작은 탄닌인 epicatechin(EC)를 유효한 활성 성분으로 보고하였다. 大黄에는 완하작용이 있으므로 설사에 주의하여 사용할 필요가 있다. 또한 투석을 눈 앞에 두었다는 것을 염두해 두고 혈압과 혈청 칼륨 수치, 溢水 상태 등 신부전 진료의 관리를 기반에 두는 것이 바람직하다. 또한 中等度 신장 기능 장애를 갖고 있는 만성 신부전에 대해서 현재로는 ACE 억제제와 ARB가 쓰이는 경우가 종종 있지만, 大黄 혹은 温脾湯의 효과와의 비교 검토도 향후 과제이다. 최근에 되어서 黄耆가 함유된 처방 혹은 단독으로 비교적 고용량인 黄耆（15g）가 만성 신부전 환자의 혈청 크레아티닌을 저하시킨다는 複数 증례에서의 보고를 볼 수 있다. 혈청 크레아티닌이 저하된 한편으로 혈청 인, 칼륨, 요산 수치는 변화하지 않았다는 것에서, 이 치료법에 의한 신부전 병태에 대한 작용 기전을 더욱 검토할 필요가 있다. 혈압과 요단백은 신장 기능의 예후에 관련한 인자이기 때문에 이들을 평가하는 것 역시 아울러 하는 것이 바람직하다. 그리고 七物降下湯에 관해 고혈압・신기능장애를 동반한 CKD에 대한 치료 항목에 대해서 말했는데, 이 처방에도 소량이지만 黄耆가 3g 으로 함유되어 있는 것과 관련되어 있는지도 모른다. 

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Ⅵ 혈액투석 및 복막투석 환자에서 한의학 치료 

말기 신부전 치료법으로 신장 이식 이외에 혈액 투석과 복막 투석요법이 있다. 혈액투석요법에서는 투석하지 않는 날에 저류된 체액을 몇 시간 투석 요법으로 除水할 필요가 있다. 그 때에 과잉으로 혈압 저하, 근육 경련, 구역질 등 증상이 나타나기 때문에 除水를 계속할 수 없게 되는 경우가 있으며 除水困難症이라고 부른다. 五苓散은 투석 전후 수축기 혈압의 저하와 혈중 BNP 농도의 지표를 유의하게 개선하고, 아울러 한의학적인 水滞 스코어 역시 저하시킨다는 임상연구 보고가 있다. 복막투석요법의 잇점으로，남은 신기능이 유지되기 쉽다는 것인데, 한편 결점으로 합병증인 被嚢性 복막 硬化症（encapsulating peritoneal sclerosis, EPS）이 있다. 스테로이드제는 조기 복막섬유화에 대해서 억제 효과가 나타남과 함께, 柴苓湯은 사구체신장염에서 염증성 섬유화에 억제 효과가 나타난다는 점에서 EPS의 예방과 치료를 위해 유용한 것으로 추측된다. 이에 해당하는 임상보고로 특발성 후복막 섬유증에 대한 柴苓湯의 효과가 보고되어 있다. 또한 나는 Chlorhexidine으로 유발된 Rat 복막 섬유화 모델에 대한 柴苓湯의 억제 효과를 관찰하였다. EPS 초기증상으로 구역질・구토・설사 등 위장염 증상이 있으며，柴苓湯 엑기스제의 보험 적용인 위장염이 포함되어 있는 것에서 향후 다수 증례에서의 임상적 검토를 바란다. 

結語과 향후 과제 

환자의 병태에 따라 한약을 구분하여 사용하는 것에 의해 신장 질환 치료에 대한 유용성이 기대된다. 또한 현대의학의 ACE 억제제와 ARB의 조합과, 아울러 mineralocorticoid 수용체 길항제 사용도 적절하게 고려할 필요가 있다. 구체적인 현대 의약과의 조합과 어떠한 경우에 한약 치료의 유용성이 높은지 판단할 수 있는 지침이 향후 과제이다. 

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謝辞